INTRODUCCIÓN
Hasta el 2011 la única terapia disponible para genotipo 1 era la biterapia (interferón pegilado +
Ribavirina), momento en que fueron aprobados los primeros antivirales de acción directa (AAD):
Boceprevir o Telaprevir en combinación con la biterapia estándar. Éstos han incrementando las tasas
de respuesta virológica sostenida y rápida (RVS y RVR): (triple terapia de 1ª generación). Además,
durante el 2014 es previsible que sean aprobados otros AAD (triple terapia de 2ª generación):
Simeprevir, Sofosbuvir y Faldaprevir, que han conseguido incrementar aún más las tasas de RVS,
empleando regímenes más cortos.
La reducción virémica alcanzada tras la administración del interferón es dosis-dependiente y
refleja el grado de sensibilidad viral al fármaco, el cual podría ser mejor evaluado, empleando una 1ª
dosis de inducción de interferón pegilado. Por otro lado, el metabolismo lipídico juega también un
papel relevante, asociándose cifras elevadas de LDL-colesterol basal a mayores tasas de curación.
Actualmente la dosis diaria de Ribavirina se establece según el peso. Sin embargo, Lindahl et al
remarcó la importancia de realizar el ajuste diario de la dosis de este fármaco en función del
aclaramiento de creatinina.
HIPÓTESIS
La asociación de predictores independientes basales de respuesta asociados a factores
cinéticos virológicos y lipídicos podrían ser de utilidad en el diseño de escalas predictivas en pacientes
con hepatitis crónica C genotipo 1, así como la obtención de reglas de paradas, que podrían ayudar a
la toma de decisiones personalizada y costo-eficiente.
OBJETIVO DEL ESTUDIO
Diseñar una nueva herramienta diagnóstica de ayuda para la toma de decisiones terapéuticas
en pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1, en base a las puntuaciones obtenidas de aplicar 3
escalas predictivas dotadas de alto valor predictivo positivo y negativo (Escala Basal, Escala
Virológica y Escala Lipídica), que clasificara a nuestros pacientes en bajo, medio y alto riesgo de
fracaso terapéutico a la biterapia, en función de las puntuaciones obtenidas, y el diseño de las reglas
de paradas en fases muy precoces.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio prospectivo, randomizado, con enmascaramiento a doble ciego, en el que se analizaron 99
pacientes HCC-1, aleatorizando una 1ª dosis enmascarada de inducción de interferón pegilado alfa-2a
(40 KD) de 360 microgramos subcutáneos (Pegasys; Roche, Basel, Suiza) frente a una 1ª dosis
estándar de interferón pegilado (180 mcg/sc) subcutánea (sc) + Ribavirina 1000 mg/día (si peso
corporal < 75 kg) o Ribavirina 1200 mg/día (si peso > 75 kg), seguido a partir de la 2ª semana de
biterapia (interferón pegilado 180 mcg/sc/semana + Ribavirina según peso) durante 47 semanas. El
objetivo era discriminar mejor aquellos sujetos más sensibles al interferón.
Los pacientes fueron asignados a uno de los 5 Niveles de Exigencia Fibro-virológica (NEF) que
diseñamos, según el grado de fibrosis y carga viral basal que tuvieran y seleccionamos el punto de
corte para la variable RV1 que mejor predecía la RVS en cada NEF, empleando para ello la curva
COR resultante. Si la reducción virémica máxima alcanzada durante la 1ª semana de biterapia (valor
RV1) era al menos igual o superior al establecido para dicho NEF, estableceríamos que había sido
alcanzada la Respuesta Virológica de la Primera Semana (RVPS), asignándole una puntuación
positiva en la Escala Virológica, mientras que si no la había alcanzado obtendría una puntuación
negativa.
Se diseñaron también 5 Niveles de Exigencia Lipídicos (NEL), dependiendo del grado de
fibrosis, CVB y la variable ratio de infectividad, a los cuales eran asignados. Aquellos sujetos que
conseguían mantener una mLDLc al menos igual o superior al punto de corte establecido en dicho
NEL, se consideraron habían presentado un Metabolismo Lipídico Favorable (MLF), asignándole una
puntuación positiva en la Escala Lipídica, mientras que si no lo conseguía se le puntuaría
negativamente.
La comparación entre grupos (presencia de RVS) y (ausencia de RVS) se realizó empleando la
t de Student o la U de Mann-Whitney para variables continuas y la
2 (Chi-cuadrado) o Test exacto de
Fisher para variables categóricas. Se consideraron estadísticamente significativas aquellas variables
con valor de p menor de 0.05. Para el cálculo de la odds ratio y su intervalo de confianza (IC) al 95%
se empleó un análisis de regresión logística univariante. Posteriormente se realizó un análisis de
regresión logística multivariante, para ver qué variables estaban relacionadas estadísticamente con la
variable RVS con un nivel de significación < 0.05. Para la selección de los puntos de corte de las
variables basales estadísticamente significativas se empleó la curva COR.
RESULTADOS
Presentaron mayores tasas de curación aquellos que alcanzaron la respuesta virológica de la
1ª semana y un metabolismo lipídico favorable. La 1ª regla de parada (suma de puntuaciones de
Escalas Basal y Cinética) detectó los pacientes más difíciles de curar (candidatos a terapias más
potentes), mientras que la 2ª discriminaba si podían curarse sólo con biterapia (suma de las 3
escalas), generando un potencial ahorro económico de 498724 €.
El valor de RV1 (máxima reducción virémica respecto a la carga viral basal, bien al 3º o 7º día
de biterapia) fue significativamente mayor en los pacientes que alcanzaron la curación,
independientemente que hubiéramos empleado la dosis de inducción:(-2,06 + 0,98 log10 UI/ml) frente (-
0,87 + 0,71 log10): odds ratio (OR) 5,9; intervalo de confianza 95% (2,9-12,4); p < 0,0001.
La Respuesta Virológica de la Primera Semana estuvo presente en el 94,2 % de los
respondedores y ausente en el 82,9% de los no-respondedores: OR 79,6; IC 95% (19,7-320,3); p <
0,0001, presentando un alto valor predictivo negativo, superior al de la respuesta virológica rápida y/o
genotipo de la Interleucina 28b. Alcanzaron mayores tasas de curación aquellos pacientes con fibrosis
F3-F4 que presentaron mayores concentraciones basales de LDL- colesterol, así como aquellos que
consiguieron mantener durante el 1º mes de biterapia un ratio de infectividad menor de 3,2 y mayores
concentraciones medias de LDL-colesterol: “curados” 100 + 23 mg/dl versus “no curados”: 89 + 28
mg/dl; OR 1,1; IC 95% (1,0-1,2); p < 0,05, siendo más significativas estas diferencias en los genotipos
IL-28B-CC (p = 0,013). Aquellos que alcanzaron la RVS presentaron mayores tasas de Metabolismo
Lipídico Favorable.
En los pacientes con genotipo CT/TT de la Interleucina-28b, menor grado de fibrosis e
inflamación histológica, ausencia de resistencia insulínica, mayores concentraciones plasmáticas de
Ribavirina al mes de biterapia se asociaron a mayores tasas de curación.
En el análisis multivariante, un pH urinario mayor de 6 al 1º mes y un incremento del volumen
corpuscular medio eritrocitario (volumen corpuscular medio mayor de 6 fentolitros) se asociaron de
forma estadísticamente significativa a mayores concentraciones plasmáticas de Ribavirina.
CONCLUSIONES
Desarrollamos una herramienta diagnostica costo-eficiente para la toma de decisiones en
hepatitis C. La respuesta virológica de la Primera Semana constituye un biomarcador de la
sensibilidad viral al interferón, como predictor independiente de respuesta a la biterapia con elevado
valor predictivo negativo.
No todos los pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1 van a presentar durante el 1º mes de
terapia una cinética lipídica favorable, siendo necesario para curarse y/o alcanzar un metabolismo
lipídico favorable mantener durante este periodo unas concentraciones plasmáticas medias de LDLcolesterol
mayores. Aquellos con ausencia de un metabolismo lipídico favorable podrían beneficiarse
del uso de estatinas.
Los ajustes de la dosis de Ribavirina antes y durante el tratamiento antiviral deberían basarse
en la monitorización del volumen corpuscular medio eritrocitario, pH urinario y fórmula de Lindahl.
INTRODUCTION
Until 2011 the only therapeutic regimen for genotype 1 was dual therapy (pegylated interferón +
Ribavirin), being approved the use of the first direct antiviral agents (DAA): Boceprevir or Telaprevir
combined with dual therapy, increasing the rate of sustained and rapid virological responses (SVR and
RVR): (first generation triple therapy). Thus, during 2014 it is possible that other DAA could be
approved (Second generation triple therapy): Simeprevir, Sofosbuvir and Faldaprevir, which could
increase the rate of SVR, using shorter therapies.
The reduction of viremia obtained after administration of interferon is dose-dependent and show
the degree of sensitivity to this drug, which could be evaluated, using a first induction-dose of
pegylated interferón in order to observe if the reduction of viremia is higher with a higher dose.
The lipid Metabolism plays an important role, having associated higher levels of LDL-cholesterol
with higher rates of SVR. In the other hand, actually the daily dose of Ribavirin is dosage depend on
body weight. However, Lindahl informed about the importance of making a daily adjustment of
Ribavirin dosage according with Creatinine clearance.
HYPOTHESIS
Use of a combination of independent predictors of SVR associated with viral and lipid kinetics
could be useful to design prognostic scales based on
scores obtained from patients with chronic hepatitis C genotype 1, allowing to develop futility rules,
which could help us in making-decision process in early moments of therapy (personalized and costefficient
therapy).
AIMS
To design a novel diagnostic tool as help for therapeutic making-decision in patients with
chronic hepatitis C genotype 1, depending on scores obtained from 3 prognostic scales with high
positive and negative predictive value (Baseline Scale, Virologic Scale and Lipid Scale), which would
classify to our patients before beginning new antiviral regimens in patients in subjects with low, medium
and high risk of treatment failure to dual therapy (Primary Endpoint).
MATERIAL & METHODS
A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study that included 99 patients
CHC genotype 1, who were randomized to receive a first induction-dose (FID) of pegylated interferon
alfa-2a (40 KD) (360 micrograms/subcutaneous) (Pegasys; Roche, Basel, Switzerland) against a first
standard dose of pegylated interferon(180 micrograms/subcutaneous) plus ribavirin (1000 mg/day, if
body weight < 75 kg, or ribavirin 1200 mg/day if body weight 75 kg), followed, after the second week,
by standard bitherapy (pegylated Interferon 180 mcg/sc/week + ribavirin (weight-based), during 47
weeks more.
We considered that in order for them to achieve SVR they would need a higher maximum
reduction of viral load within the first week of bitherapy (VR1 value), whether at the third or seventh
day, than individuals with a lower degree of fibrosis (METAVIR F0–F3) and/or lower BVL. Once
patients were assigned their LFVR, we would determine that First Week Virological Response (FWVR)
was achieved if the level of maximum reduction of viral load achieved during the first week of bitherapy
(VR1 value) was equal or higher than the previously assigned LFVR.
We designed 5 Levels of Lipid Exigency, depending on the degree of liver fibrosis, baseline
viremia and the value of infectivity ratio, being our patients assigned to them. We selected different
cutoff points for mLDLc variable in each Level of Lipid Exigency, using the COR curve, establishing
that those subjects who achieve at least the value of mLDLc variable established in that level, had a
favorable lipid metabolism, and obtaining a positive score in Lipid Scale, being negative if this value
was not achieved.
The comparison between the groups (presence of SVR) and (absence of SVR) was performed
using the Student T test, or U Mann-Whitney test for continuous variables;
2 (Chi square), or Fisher's
exact test was used for categorical variables. Those variables with a p value < 0.05 were considered
statistically significant. Odds ratio and 95% Confidence Interval (CI) were calculated by univariate
logistic regression analysis. Box-plox and scatter diagram were used.
Later, a multivariate logistic regression analysis was performed in order to determine which
variables were statistically related to "FWVR" variable, with a significance level < 0.05.
RESULTS
Subjects who reached the First Week Virological Response and a Favorable Lipid Metabolism
achieved higher rates of SVR. The first futility rule (total score obtained in Baseline Scale + Virologic
Scale) allowed us to detect those patients with lower possibilities of achieving SVR (candidates to
therapies with higher efficacy). The second futility rule defined if a patient could be cured only with dual
therapy (total score of three scales), generating a potential saving cost of 498724 €.
The value of VR1 was statistically higher in patients with SVR, without taking in consideration
whether a FID was given or not: (-2.06 ± 0.98 log10 UI/ml) versus (-0.87 ± 0.71 log10 UI/ml): odds ratio
(OR) 5.9; 95% confidence interval (IC) (2.9–12.4); p < 0.0001. First Week Virological Response was
achieved in 94.2% of patients with SVR, not being observed in 82.9% of patients with absence of SVR:
OR 79.6; 95% CI (19.7–320.3); p < 0.0001; it showed a higher negative predictive value than the RVR
or IL-28B ones.
Patients with liver fibrosis F3-F4 who had higher baseline levels of LDL-cholesterol achieved
higher rates of SVR. Those patients who had a lower value of infectivity ratio and median levels of
LDL-cholesterol during the first month of bitherapy achieved higher rates of SVR too: “SVR group” 100
+ 23 mg/dl against “absent of SVR”: 89 + 28 mg/dl; OR 1.1; CI 95% (1.0-1.2); p < 0.05, being these
differences more significant in genotype IL-28B-CC (p = 0.013). Patients with SVR had higher rates of
FLM.
In subjects with CT/TT IL-28B genotype, lower degree of liver fibrosis and histologic
inflammation, absent of insulin resistance, higher plasma concentration of Ribavirin at the first month of
dual therapy were associated with higher rates of SVR. In multivariate analysis, urinary pH
higher than 6 at the first month and an increasement of erythrocyte median corpuscular volume higher
than 6 fentolitres were found associated statistically with higher plasma concentration of Ribavirina.
CONCLUSIONS
We developed a cost-efficient diagnostic tool for making-decision in chronic hepatitis C. First Week
Virological Response is a biomarker of interferón-sensitivity as an independent predictor of response to
dual therapy with a high negative predictive value.
All patients did not have the same lipid kinetics during the first month of dual therapy, being
necessary to achieve a favorable lipid Metabolism and/or achieve SVR to keep higher plasma median
concentration of LDL-cholesterol during this period. Those subjects with absent of favorable lipid
metabolism could benefit from use of statins.
The adjustment of the daily dose of Ribavirin before and during antiviral therapy should be
monitoring the erythrocyte median corpuscular volume, urinary pH and Lindahl´s formula.
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